PCSK9-ynhibitoren toane belofte, mar wy moatte in soad mear ynformaasje nedich
In nije klasse fan anti-cholesterol drugs - de PCSK9-ynhibitoren - makket in protte buzz yn 'e kardiologyske mienskip, en ferskate rapporten suggerearje dat nije medisinen in geweldige alternatyf wêze kinne foar pasjinten dy't swierrichheden hawwe fan statins . De earste twa PCSK9-ynhibitoren - Repatha (evolucumab) en Praluent (alirocumab) - wiene goedkard foar gebrûk yn 2015.
De PCSK9-ynhibitor-medisinen kinne jo in wichtige trochbraak yn cholesterol-ferlytsing hawwe.
De lange termyn feilichheid en effektiviteit binne lykwols noch net folslein fêstlein. Dat, en har hege kosten, ferliene de measte dokters hjoed de dei noch net wis fan har eigen plak yn klinyske medisyn.
Hoe wurkje de PCSK9-ynhibitoren?
Dizze medikaasjes ynteritisje de cholesterolregulator neamd "proprotein konvertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) yn de lever. It oerflak fan leperzellen befettet LDL-receptors, dy't gebrûklike LDL-partijen (dy't LDL-cholesterol befetsje) en har út it bloed foarkomme. Sawol de LDL-partijen en de LDL-receptors wurde dan ferpleatst yn de leverzellen, wêrby't de LDL-partijen brekt wurde. De LDL-receptors geane dan werom nei it oerflak fan de leverzellen, wêr't se "mear" LDL-partijen "trapje" kinne.
PCSK9 is in regulearre proteïn, dy't ek oan LDL-receptors bindet. LDL-receptors dy't ferbûn binne mei PCSK9, wurde net werboud werom nei de seleksje, mar wurde yn 'e sel foarinoar delbrutsen.
Dêrom beheine PCSK9 de fermogen fan 'e lever om LDL-cholesterol te foarkommen fan' e bloedstream. Troch ynhibering fan PCSK9 ferbetterje dizze nije drugs effektyf de leefberens om LDL-cholesterol te ferwiderjen, en LDL-bloednivo reduzje.
As in PCSK9-ynhibitor tafoege wurdt oan hege-dosisstatin-therapy, wurde LDL-cholesterolnivo routine drigge ûnder 50 mg / dL, en faak nei 25 mg / dL of minder.
De PCSK9-ynhibitoren
Doe't it PCSK9 regelprobleem yn 'e iere 2000e ieu ûntdutsen waard, wienen der wittenskippers fuortendaliks dat erkende dat it proteïne soe in subtile reduksje LDL-cholesterolnivo holden. Drugs bedriuwen fuortendaliks yn 'e races lansearre om PCSK9 ynhibitoren te ûntwikkeljen.
Opmerklik binne twa fan dizze drugs al ûntwikkele en ûndersocht yn klinyske trijarden: evolucumab (Repatha, ûntwikkele troch Amgen) en alirocumab (Proanent, ûntwikkele troch Sanofi en Regeneron). Beide fan dizze medisinen binne monoklonale antylders , ûntwurpen allinich effekt op PCSK9, en (teoretysk, op syn minst) njonken oars. Se wurde beide administreare troch subkutane ynjeksje (lykas ynsulintherapy), en wurde ien kear of twa kear yn 't moanne jûn.
Clinical trials mei PCSK9-ynhibitoren
Early clinical trials were conducted with evolucumab (the OSLER trials) and with alirocumab (the ODYSSEY trials), designed to assess the safety and tolerance of these new drugs.
Yn dizze trijestalen hawwe mear as 4500 pasjinten hokker cholesterolnivo's wierskynlik bewize binne dat it behannele wurdt ien of de oare fan dizze drugs. Patients waarden randomisearre om in PCSK9-ynhibitor te ûntfangen, tegearre mei in statin-drug, of in statin-drug . Tink derom dat gjin pasjinten allinich behannele binne mei de PCSK9 ynhibitor.
Alle studint dielnimmers krigen statins.
De útkomsten yn al dizze trijilden wiene lykwols lykwols - LDL-cholesterol waard redukt yn pasjinten dy't in PCSK9-ynhibitor krigen troch likernôch 60 prosint, as yn fergeliking mei kontrôlesgroepen behannele mei in statin allinich. Dizze eardere problemen waarden net spesifyk ûntwikkele om ferbetteringen yn kardiovaskulêre resultaten te mjitten, mar de beoardielde útkomsten yn minsken dy't randomisearre wiene om in PCSK9-ynhibitor te ûntfangen.
Ein 2016 hat de GLAGOV-stúdzje sjen litten dat yn 968 minsken mei koarts-artery-sykte (CAD) dy't randomearre waarden foar behanneling mei evolocumab plus in statin of in statin allinich, dy't ûntfongen evolocumab (yn trochsnee) in 1 prosint reduksje yn it volume fan har atherosklerotyske plakken - in hiel favorabele útkomst.
De earste grutte probleme, dy't ûntwikkele waard om klinike útkomsten te evaluearjen op in PCSK9-ynhibitor, de FOURIER-probleem, waard begjin 2017 publisearre. Dizze grutte stúdzje hat mear as 27.000 minsken opnommen mei CAD, en nochris randomisearre se om evolocumab plus in statin te fersoargjen tsjin in statin allinich. Nei in trochsneed suksesfol fan 22 moannen waarden klinyske resultaten yn 'e evolocumab groepke sterk ferbettere fan in statistysk sertifikaat, al wie mar allinich foar in beskieden omfang. Hjirtroch waard it risiko fan in hertoanfal troch 1.5 prosint ferwachte, it risiko dat de invasive medyske therapy ek is mei 1,5 prosint, en it risiko fan stroke troch 0,4 prosint. De ynsidinsje fan 'e dea wie net folle minder ferkocht. Wyls it is wierskynlik dat de grutte fan klinyske foardiel ferbetterje sil mei langere folgjende tiden, dokumentearret foar bepaald dat it gefal in pear jier nedich is.
Side-effekten mei PCSK9-ynhibitoren
Yn klinyske stúdzjes mei PCSK9-inhibitoren hie in mearderheid fan pasjinten op syn minst guon side-effekten-foaral huverreaksjes op 'e ynjeksje, mar ûngebrûkte reaksjes wiene ek muzikaal (lykas de muscle-side-effekten fan statins ) en neurokognitive problemen (spesjaal, amnesia en ûngedienheid ûnthâld). Yn 'e begjinstúdzjes waard dit lêst side-effekt sjoen yn sawat 1 persint fan pasjinten dy't randomearre waarden ta in PCSK9-ynhibitor.
De ynsidinsje fan kognitive problemen , wylst lege, hat in oantrang foarsichtige flaggen opheft. Yn in sub-studie fan it FOURIER-probleem wiene der gjin signifikante ferskillen yn 'e kognitive funksje tusken minsken dy't evolocumab plus in statin ûntfange, yn ferliking mei minsken dy't in statine allinich krigen. De fraach bliuwt lykwols oft de cholesterolnivo 's nei in tige leech nivo foar in lange perioade tanimme kin it risiko fan kognitive ôfwiking, wat medisinen wurde brûkt om dat te dwaan. Eartiids sil langere termyn folge wurde om in bettere handling te krijen op dizze wichtige fraach.
PCSK9 Inhibitoren yn Perspektyf
De PCSK9-ynhibitoren kinne yndie in wichtige trochbraak yn behanneling fan cholesterol wêze, en yn it ferminderjen fan kardiovaskulêre risiko's. Dochs, neidat alle entûsjasme, dy't troch in soad kardiologeen útdrukt wurde, moatte wy de dingen yn 'e goede perspektyf foar no hâlde.
Earst , wylst kardiovaskulêre útkomsten mei dizze nije medisinen faak ferbettere wurde (yn relatyf koarte termynstúdzjes), is de maatregel fan 'e ferbettering oant no ta net grut. Langerfolgende follow-up sil nedich wêze om te sjen hoefolle profitearje dizze medisinen produkten - en, benammen, oft se úteinlik in langduorjend nut wêze wolle.
Twad , lykas alle moderne "ûntwerpdrugs" (drugs maat makke foar in spesifike molekulêre doel) binne de PCSK9 ynhibitoren tige, djoer. Har gebrûk, op syn minst yn 'e begjinjierren, sil hast gewoan beheind wurde oan minsken dy't in hege risiko binne, en har risiko kin net mei statins ferwurke wurde , lykas minsken mei famyljale hypercholesterolemia .
Tredde , wylst dizze medisinen wurde as in substitút foar statine-therapy wurde praat, moatte wy sesje bepale dat de klinyske problemen har hjoed de dei brûke, neist de statins, en net ynstee fan statins. Dus, wy hawwe eins gjin klinyske gegevens om ús te fertellen oft se as betelbere statin-substitúsjes wêze kinne.
Fjirde , wylst it feilichheidsprofyl fan 'e PCSK9 medisinen oant no ta belofte is, bliuwe iepen fragen; Yn it bysûnder, om't bepaalde of cholesterol te krijen foar ultra-leech nivo's foar in lange termyn, kin it minste partiel tsjinprodukt wêze, benammen om 'e kognitive funksje.
> Boarnen:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. Effekt fan Evolocumab oer Progression fan koartsekrasy yn statin behannele paden. De GLAGOV-randomisearre klinyske probleem. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Feiligens en feiligens fan Alirocumab yn reduze lippen en kardiovaskulêre eveneminten. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolokumab en klinyske útkomsten yn pasjinten mei kardiovaskulêre sykte. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Efficacy en Eafety fan Evolocumab yn Reducing Lipiden en Cardiovaskulêre eveneminten. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Trochslach LDL Cholesterol is goed, mar hoe en yn wa? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.