Li-Fraumeni-syndroam, of LFS, is in genetyske betingst dy't de persoanen foar in ferskaat oan ferskate kreepers prate. Minsken mei LFS ûntwikkelje faak de krystners earder yn it libben as wat typysk is yn 'e algemiene befolking. Der kin ek in grutter risiko wêze fan twadde of lettere krystdagen yn LFS.
It syndroom waard earst erkend yn ferskate famyljes dy't in breed ferskaat oan ferskate krystdieren ûntwikkele, fral sarcomas, frjemd yn it libben.
Dêrneist ferskynden famyljeleden mear as wierskynlik om meardere, nije en ferskate kinners te ûntwikkeljen oer de rin fan in libben. Frederick Li en Joseph Fraumeni, Jr, wienen dokters dy't yn 1969 op dizze fynsten earst rapporteare en dat wie LFS syn namme.
Wêrom it Heger Risiko fan Krebs?
Minsken mei Li-Fraumeni syndroam hawwe in hegere kanker riskaat om't se har feroverje wat bekend is as Germina mutaasje yn in wichtige gene neamd TP53.
In germline mutaasje is in genetyske feroaring dy't yn 'e keamerline foarkomt fan' e âlderleden fan 'e ynfloed fan' e persoan - dat is in mutaasje yn earste ynstânsje yn 'e sellen yn' e eieren of testen dy't ei en sperma jaan. Mutaasjes yn dizze sellen binne de iennichste soarten fan mutaasjes dy't direkt oan 'e neiteam passeie wurde kinne op' e tiid fan 'e konception, doe't it aai en sperma in gearhingjende foarm meitsje. Sa kinne mikratyske mutaasjes alle elk yn 'e lichem fan' e nije neiteam beynfloedzje; yn tsjinstelling, in somatyske mutaasjes ûntwikkelje earne yn in yndividu op guon punt nei konception, of in soad, folle letter, en hawwe se ynfloed op in fariant fan sellen yn it lichem.
De wichtichste germline mutaasjes yn famyljes mei LFS binne dyjingen dy't ynfloed binne op de funksje fan it TP53-gen. Yn 'e wrâld fan kankersûndersyk is it TP53-gen krekt wat kritysk dat it "wachter fan it genom" hjit.
TP53 is in tumor-suppressor-gene-dat is, it is in gen dy't in sel selektearje fan ien stap op 'e wei nei kanker.
As dizze gene feroaret sadat it net wurket as it bedoeld is, of sa dat syn funksje sterk fermindere kin, kin de sel foar kanker ferwachtsje, faak yn kombinaasje mei oare genetyske feroarings. Testen foar TP53 germelina mutaasjes waard yn 1990 ûntwikkele doe't de link tusken p53 en LFS befestige waard. Sûnt dy tiid hawwe hast 250 mutaasjes oer it TP53- gene fûn.
In mutaasje yn in oare gen, hCHK2, is ek ferbûn mei LFS, lykwols is syn betsjutting unklar. It hKK2-gen is in tumor-suppressor-gen dy't aktivearre wurdt yn antwurd op DNA-skea. Allinich in lyts tal famyljes drage dizze mutaasje, en de ynfloed hawwe in ferlykbere sprieding fan malignaasjes as dy mei de mutaasjes TP53.
Hoefolle is it risiko?
It is skansearre dat yn totaal in persoan mei LFS in 50 persint kâns hat om kanker te ûntwikkeljen troch de leeftyd 40 en safolle as in 90 persint kâns op 60 jier. As jo LFS hawwe, hinget jo yndividuele risiko dielen fan Of oft jo male of frou binne, mei froulju allinich in hegere risiko as manlju.
As jo op it libben lang risiko fan kanker yn manlju en froulju mei LFS op leeftyd 50, dan is it risiko fan kanker te ûntwikkeljen lykas folget: 93 persint foar froulju en 68 prosint foar manlju.
As sy kanker ûntwikkelje, sjogge froulju ek om kanker te ûntwikkeljen op in earder leeftyd: 29 jier, yn trochsneed, tsjin 40 jier yn manlju.
It hegere risiko fan 'e froulju is benammen troch frjemde boarstkanker, neffens de stúdzje fan Mai en kollega's. Dizze ûndersikers fûnen ek dat, ûnder froulju dy't posityf foar TP53 mutaasjes testten, de breastkanker fierwei de meast foarkommende kwea-aardichheid wie. De kumulative breastkanker ynfaliden wie sa'n 85 prosint oant 60 jier. Yn deselde stúdzje waard boarstkanker risiko krigen yn 'e 20-jierrige frou, befêstigjend dat boarstkanker screening begjint fan 20 jier is in goeie praktyk yn froulju mei LFS.
Dit nivo fan risiko foar mutaasjes TP53 is fergelykber mei dy sjoen yn froulju mei germline mutaasjes yn BRCA1 en BRCA2-dizze genen giene foar promininsje mei populêre rapportaazje oer genetyske hifkingen fan BRCA1 / 2 mutaasjes en previntive mastectomies (troch promininten as Angelina Jolie).
Wat binne de Core Cancer ynboud?
Elk kanker kin elk yn elk yndividu ûntwikkelje. Lykwols, minsken mei LFS binne bekend om frjemde kankersdiagnoaze en hege lifetime risiko fan ferskate "kearn" soarten kanker te krijen, mei de folgjende:
- Osteosarcoma - it meast foarkommende karakter fan kanker dat begjint yn 'e bonken
- Soft-tissue sarcomas - in soarte fan kanker dat ûntwikkelet fan beskate tissue, lykas fet, muscle, nerven, fibrous tissues, bloedfetten of djippe hûdgewearen
- Early-onset boarstkanker
- Braine tumors
- Leukemy - in kanker fan de bloedfoarmende sellen
- Adrenalskortikaskarzium - in kanker fan 'e adrenale kortex, dat is it bûtenlânske glês fan' e adrenalin. De adrenale lieners lizze oan 'e nieren en spylje in wichtige rol yn ferskate hormonele funksjes.
Yn in ûndersyk fan 1997 troch Kleihues waard de meast identifisearre sarkoma yn LFS as osteosarcoma, oerienkomt mei 12,6 prosint fan gefallen, folge troch braintumors (12 prosint) en sêfte tissue sarcomas (11,6 prosint). Fan 'e sêfte tissue sarcomas binne rhabdomyosarcomas (RMS) de meast foarkommende identifisearre. Oare minder faak sarkomsen meidwaan binne fibrosarcomas (dy't net langer as in echte entiteit beskôge wurdt), atypyske fibroxanthomas, leiomyosarcomas, orbitale liposarcomas, spindelsellen-sarkomen, en undifferenzearre pleomorphyske sarcomas. Hematologyske neoplasken, of bloedekroksen (lykas akute lymphoblastyske leukemy en Hodgkin's lymphoma) en adrenokortyske karinônes binne op in frekwinsje fan 4.2 en 3,6 prosint respektivelik.
As mear famyljes mei genetyske mutaasjes binne karakterisearre foar LFS binne identifisearre, in protte mear krystdagen binne belutsen.
It LFS-kankerspektrum hat útwreide om melanoma, lung, gastrointestinale traktaat, skyrol, eierstof en oare krystdagen te ferlykjen.
Op grûn fan tradisjonele beoardielen liket it risiko foar it ûntwikkeljen fan soft-tissue-sarcoma en harsekankes likernôch grutste yn 'e jeugd, wylst it risiko fan' e osteosarcoma meast heech is yn 'e adolesinsje, en it risiko fan froulike boarstkanker is sterk om 20 jier en nimt yn âlder folwoeksen. Dizze statistiken binne ûnderwerp om te feroarjen, lykwols, omdat de praktiken fan testen foar kanker-predisposysje genen binne ûntwikkele.
Hoe is Li-Fraumeni Syndroam definiearre?
Der binne ferskillende kritearia en definysjes foar dit syndroam. Guon binne mear ynklusyf as oaren. Klassike LFS is de meast beheindere definysje, om't it foar sifers 45 in sarkoma-diagnoaze nedich is, wylst opfolgjende definysjes lykas de Krompret-kritearien besykje te foldwaan yn wendende wittenskiplike kennis oer tumortypen en oer âldens by diagnostyk.
Klassike LFS-kritearia:
- Jo wurde diagnostearre mei in sarkoma (in kankersart dat foarkomt sellen fan muscle / skeletal / joints / fet oere) foartiid 45 jier en
- In relatyf earste (relaasje) (âlder, sibling of bern) mei elk kanker dy't foar 45 jier leeftyd diagnoseerd is en
- In oare earste-of-twadde-relatyf relative (omtinken, űnkladen, en mear) mei elk kanker dy't foar 45 jier âld binne of in sarkom diagnostearre op elk leeftyd.
Li-Fraumeni-lyk (LFL) kritearia:
- De LFL-kritearia stjoerde in bredere net om oare kankertypen te ûnderwizen en ûnder oaren 45 sertifisearre famyljes, en der binne twa ferskillende definysjes yn gebrûk:
- Birkende definysje: Jo wurde diagnostearre mei alle bernerkerk of sarkom, harsemumor, of adrenokortysk karzinom, dy 't foar 45 jier leage en in earste of twadde grad relatyf mei in typysk Li-Fraumeni-kanker (sarkom, boarstkanker, harsemumor, adrenokortika karsynoma, of leukemy) op elk leeftyd en in earste- of twadde-ôfstân relatyf mei elke kanker foardat 60 jier âld is.
- Eels-definysje: Jo hawwe 2 earste- of twadde-húshâlding mei Li-Fraumeni-ferbûne malignaasjes (sarkoma, boarstkanker, harsen-tumor, leukemia, adrenokortyske tumor, melanom, prostata-kanker, pankreatysk kanker) op elke leeftyd.
Kromprit kritearia:
- Jo hawwe in tumor dy't tawiisd wurdt oan it Li-Fraumeni-tumor-spektrum (soft-tissue sarcoma, osteosarcoma, premenopausale boarstkanker, harsenumor, adrenokortysk karzinom, leukemy, of bronchoalveolare longkanker) foardat 46 jier leeftyd en at least ien earste- of twadde- Grad relatyf mei in Li-Fraumeni-tumor (útsein boarstkanker, as jo boarstkanker hawwe) foardat hy 56 jier leeftyd of mei meardere tumors of
- Jo hawwe meardere tumors (útsein meardere boarst-tumors), 2 fan dy hearre it Li-Fraumeni-tumor-spektrum en de earste dy't foardat 46 jier âld of
- Jo wurde diagnostearre mei adrenokortysk karzinom of choroid-plexus-tumor, ûnôfhinklik fan 'e famyljerek.
Neffens de resinsje fan LFS troch Schneider en kollega's hawwe op syn minst 70 prosint fan persoanen klinysk diagnostyk (dat is, mei definysjes lykas de boppesteande) in identifisearjende skealike germint mutaasje yn 't tumor-suppressor-gene.
Management fan kanker
As in yndividu mei LFS ûntwikkelt kanker, wurdt routinekanker behannele, mei útsûndering fan boarstkanker, wêrby't mastektomy, as lûdspektom, oanrikkemandearre wurdt om de risiko's fan in twadde boarstkanker te ferleegjen en ek om radiostraasje te foarkommen.
Moun mei LFS wurde advisearre om radiostraasje mooglik te meitsjen as it mooglik is om it risiko foar fuortset strieling fan strafskrêften beheine te kinnen. Wannear't bepaling as mediabeln needsaaklik is om de kâns fan it oerlibjen fan in beskate malignaasje te ferbetterjen, kin it brûkt wurde yn it leegjen fan behannelend dokter en pasjint.
Screening en tafersjoch
Der is in groeiende oprop foar eksperts om in konsens te foarmjen oer hoe húshâldings mei FLS skreaun en soargje moatte. Spitigernôch, wylst de wittenskip rapper is, is der noch net sa'n konsensus op alle gebieten.
De frekwinsje fan skealike TP53 mutaasjes yn 'e algemiene befolking is ûnbekend, en de echte frekwinsje fan FLS is ûnbekend. Estimaten feroarje tusken 1 yn 5.000 en 1 yn 20.000. As mear famyljes ûnder TP53 ûndersykje, kin de echte prestaasjes fan LFS dúdliker wurde.
Brekkere ryk
Yn 'e Feriene Steaten advisearje de rjochtlinen fan' e Nationale Comprehensive Cancer Network (NCCN) jierlikse boarst MRI foar jierren 20-29 jier en jierlikse MRI en mammografy fan 30 oant 75 jier. Yn Austraalje advisje de nasjonale rjochtlinen dat bilaterale mastektomy oanbean wurde moat, oars wurdt jierlikse boarst MRI oanbean fan 20 oant 50 jier. Alderearst en kollega's advisearje dat de opsje foar risiko-fermindering fan bilaterale masteektomy of boarstkontrôle wurde moat wurde yn froulju sûnder kanker mei in mutaasje yn it TP53- gen.
NCCN Recommendations
Op grûn fan it fûn dat de boarstkanker risiko ferminderich nei de twadde desisjoneel ferheget, wurde oanbefellingen bepaald dat bilaterale mastektomy fan 20 jier ôf sjoen wurde moatte. De jierlikse boarstkanker risikale piken op omtrint 40-45 jier en ferleget dan, sadat bilaterale masteektomy Minder wakker om froulju mear as 60 jier te profitearjen.
- Brekken bewustwêzen, begjinnend op 18-jierrige leeftyd, mei periodyk, konsekwint breast sels-eksamen.
- Klinysk test fan 'e boarst, alle 6-12 moannen, begjint op 20 jier
- Leeftyd 20-29 jier, jierlikse breast MRI skreening mei kontrast
- Leeftyd 30-75 jier, jierlikse breast MRI-skreening mei kontrast en mammogram mei behanneling fan Tomosynthesis
- Leeuw> 75 jier, behear wurde op in yndividuele basis behannele.
- Foar froulju mei in mutaasje TP53 dy't behannele binne foar boarstkanker, en dy't gjin bilaterale masteektomy hawwe, moat it skreaujen mei jierlikse boarst MRI en mammogram as fierder beskreaun wurde.
- As de mooglikheid foar risiko-minderteare mastectomy besprutsen wurdt, moat der ried wurde oer beskerming fan mjitte fan beskerming, mjitte fan leeftydssifesyk kankerrisiko, rekonstruksjesopsjes en konkurrearjende risiko's fan oare krystdieren. Psychososjale, sosjale en leefberens fan 'e aspekten fan' e risiko-minderte masteektomy moatte yn sokke petearen opnommen wurde.
Rjochtspraak fan oare kanker
NCCN Recommendations
- Kompleetse fysienskiplike ekssisje ynklusyf neurologysk ûndersyk mei in hege yndeks fan fertochten foar seldsume krystdagen en twadde malignaasjes yn kanker oerlibben alle 6-12 moannen.
- Kolonoskopyop en hegere endoskopyny alle 2-5 jier begjinne op 25 jier of as 5 jier foar it earst bekende kolonekrank yn 'e famylje (elkenien dy't earst komt).
- Jierliksk dermatologysk ûndersyk begjinnend by 18 jier.
- Jierlikse folsleine lichem MRI
- Jierlikse hynder MRI kin útfierd wurde as in part fan 'e hiele lichem MRI of as in aparte eksamen.
Oare formulieren fan screening en tafoeging
Der waard in pilotproseduere fan positron-emisje-tomografy (FDG-PET) / CT skansearre yn folwoeksenen mei LFS dy't tumors ûntdutsen yn trije fan 15 persoanen. Dizze PET-CT-scans, hoewol prachtich foar beskiedende bepaalde tumors, ferheegje ekstra radiation eksposysje elke kear dat se dien binne, en dus dizze metoade foar scannen waard ferhurde en hat nei hiele-lichem MRI foar folwoeksenen mei TP53 skealike farianten ferslept .
Ferskate ûndersyksgroepen hawwe begûn mei in yntinsive skreppelprogramma te brûken, lykas rappe folsleine lichem MRI, brain MRI, abdominale ultrasound-ûndersyk, en laboratoarne tests fan adrenal kortisefunksje. Dit soarte fan tafoegingsprogramma kin it oerlibjen fan minsken mei LFS ferbetterje troch it tydskrift te finen foar foarkommen fan symptomen, mar mear ûndersiken binne nedich om te sjen dat dizze soarte regime wurket yn folwoeksenen en bern mei LFS.
Persoanen mei LFS binne frege oer har hâlding foar kanker-tafoeging, en de measte lykje yn 'e wearde fan oertsjûging te finen om in begjinpunt tumors te ûndersiikjen. Se rapporteare ek in gefoel fan behear en feiligens ferbûn mei dielname oan in reguliere tafoegingsprogramma
Testjen Bern foar TP53 Mutaasjes
It is mooglik om bern en adolesinten te hifkjen foar de hallmark mutaasjes fan LFS, mar soargen binne opwekke oer de potinsjele risiko's, foardielen en beheinings fan dat te dwaan, ynklusyf it ûntbrekken fan bewuste tafoegings of previnsjestrategyen, en soargen oer stigmatisearring en diskriminaasje.
It is oanbefelle dat testen fan persoanen jonger as 18 jier âld binne foar TP53- pathogene farianten binnen in programma dat biede foar pre-test en posttest-ynformaasje en adviseurs.
> Boarnen:
> Ballinger ML, bêste A, Mai PL, et al. Baseline-tafoeging yn it Li-Fraumeni-syndroam mei folsleine-lichem magnetyske resonanz-ôfbylding: in meta-analyze (publisearre online 3 augustus 2017). JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni Syndrom. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon en Marc Tischkowitz. Klinyske gefolgen fan germline mutaasjes yn boarstkanker: TP53. Breast Cancer Res Treat. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risiko's fan earste en lettere krystners ûnder TP53 mutaasje-carriers yn 'e NCI LFS-koart. Cancer . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN kliïntlike praktyske rjochtlinen yn onkology 1.2018 - 3 oktober 2017: Genetyske / famyliale heule risiko-evaluaasje: boarst en eier. NCCN-klinyske praktykrjochtlinen: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 ferzje fan 'e Krompret kritearia foar Li Fraumeni syndroam . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.