Jo lichem hat ferskate soarten wite bloedsellen. Ien soarte, de lymphozyte , komt yn twa haadtypen: de B-cell en de T-cell. Hjirby, yn 't ramt fan kankerlike behanneling, binne wy benammen dwaande mei dat twadde type, de T-cell.
Dus, wat is chimär antigenreptor (CAR) T-cell-terapy? Koartsein, it is in foarrangige therapy dy't genetisch programmearret jo eigen T-sellen om better te wêzen by it werkenjen en kanker yn te fallen.
It is ien fan 'e meardere soarten fan ymmunotherapys dy't ûntdutsen wurde. As jo ynteressearre binne yn 'e biotechnology efter dizze soarte fan therapy, in detaillearre ferklearring fan hoe't CAR T-cell-terapy wurket dat perspektyf biedt.
Hjiryn is de fokus op dizze "libbenstherapy" en oare ferlykbere behannelingen dy't wurkje troch T-sellen - jo lichem "immune systeem soldaten" - om kanker te krijen troch te erkennen en te befoarderjen fan de tumorzellen. Guon kanker-therapies dy't jo lichems fan 'e T-sellen brûke binne binne al goed genôch west, en oaren wurde ferwachte dat se gau gau folgje.
Paving de wei mei immun-basearre behanneling
Tinkering mei it lichem's immunsysteem om te besykjen om kanker te bestriden is net folslein nij. In feit, binne der foarbylden fan soksoarte therapies (dy't rjochtsje op de T-cell-antwurd) dy't de FDA-goedkarring al hawwe: supuleucel-T, ipilimumab, en blinatumomab, bygelyks.
Behanneling | Cancer Type | Immune System Action |
Sipuleucel-T (provinsje) | Certain cases of advanced prostate cancer |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Certain cases of malignant melanoma skin cancer |
|
Blinatumomab (Blincyto) | Brakelige of fersekere B-cell foarôfhinklikere akute lymphoblastyske leukemy (ALL) yn folwoeksenen en bern |
|
Ien fan harren, sipuleucel-T, klinkt in protte as in CAR-t-cell-terapy yn dat it brûken fan jo immune sellen dy't yn it laboratoarium earst út 'e bloedstream sammele wurde en dêrnei ferwurke wurde; Hja wurde aktivearre en makke mear reageare op 'e tumorzellen, en dêryn werom yn' e bloedstream as de therapy.
Sipuleucel-T wurdt beskôge as in "autologous vaccine", of in "autologous cellulose immunotherapy", lykwols, en net in CAR-T-cell-terapy, om't de immune sellen te trenen binne om te respondearjen, ynstee fan genetisch manipulearje te reagearjen op de tumorzellen .
Immune kontrôleynhibitoren lykas ipilimumab (boppe) wurkje mei jo ferskate meganismen fan 'e immune systeem fan' e "braken", of "it gaspedaal" op it lichemsimmunsysteem te probearjen, om te probearjen fan jo immunferminsjes tsjin kanker. Ipilimumab is mar ien foarbyld fan in medisine dy't op dizze manier wurket. In oar foarbyld fan in ymmúnkontrolpoint-ynhibitor is pembrolizumab (Keytruda), dy't in "on-off switch" foar T-sellen, PD-1 docht.
CAR-T-Cell-Therapies: Wier "Lebende drugs"
CAR-T-cellertafers binne lykwols dúdlik in eigen ûnderskate entiteit. T-sellen wurde út jo lichem ôfnommen, genetysk programmearre om better te erkennen en tumorzellen te deadzjen, en wurde dêrnei yntrodusearre as de libbene therapy. De sellen kinne ynrjochte en groeie yn sa folle as 21 dagen en dan wurde se werom yn 'e bloedstream.
CAR T-cell-terapy is net de soarte fan therapy dy't brûkt wurde foardat jo oare behannelingen probearje - op syn minst, net tsjintwurdich. Dizze nije behannelingen oer it algemien ûntsteane út 'e ûngelokkige feit dat foar pasjinten mei lette stjerlike sykte tradysjonele kanko-behanneling, ynklusyf surgery, chemotherapy, en radiostraasje, faak biede beheinde efficacy.
Dus, oant no ta, binne CAR-T-cell-terapyen allinich beskikber west foar pasjinten dy't yn klinyske triennen ynskreaun binne, lykas de behanneling as ûndersiik yn 'e Feriene Steaten beskôge, mar dat kin gau feroarje. CAR-T-cell-terapyen kinne FDA wurde goedkard en beskikber bûten de klinyske problemen sa gau as 2017-2018.
In koart list fan guon grutte kandidaten dy't klinysk ûntwikkele binne folget.
CTL019 (tisagensleukele) troch Novartis
CTL019 is in CD19-spesifike chimere anty-reptor (CAR) -based T-cell-terapy.
Litte wy begjinne mei it útbringen fan de foarige sin: CD19 is in molekule op beskate immune sellen neamd B-sellen, en dizze sellen kinne de boarne wêze fan bepaalde soarten leukemy en lymphoma .
In inkelde dosint fan CTL019 hat langer ferwidering brocht en mooglik kursussen (wy witte noch net) oan punten fan pasjinten yn stúdzjes dy't út behannele opsjes rinne.
Hjir is in opslach fan sykte wêrtroch CTL019 op it stuit beskôge wurdt:
- CTL019 krige FDA Breakthrough Therapy-tekeningen foar de behanneling fan folwoeksenen pjutten mei resultearre / refraktory diffuse grutte B-cell-lymphoma (DLBCL). (Lymphomen wurde allinich yn twa basisgruppen klassifisearre: Hodgkin en non-Hodgkin. De meast foarkommende type fan non-Hodgkin-lymphom is DLBCL).
- CTL019 is ek opnommen foar goedkarring foar behanneling fan opnijde of fersekere pediatris- en jonge folwoeksen pasjinten mei B-cell-akute lymphoblastyske leukemy (ALL).
CTL019 krige in unifoarmich (10-0) stimming fan goedkarring fan de FDA's Oncologic Drugs Advisory Committee, dat betsjut dat dingen belangje foar syn ultimate goedkarring. Novartis stribbet nei CTL019 om goed genôch te wurden foar de behanneling fan opnij of fersmoarge B-cell ALLE yn pjutteboartersplak en jonge folwoeksen pasjinten. Leukemy is it nûmer ien berneskan, en ALL is de meast foarkommende foarm, ferantwurdlik foar omtrint 25 persint fan bernetiidskroksen. Der binne ferskillende typen ALL, lykas B-cell ALL en T-cell ALL, en subtypen binnen har eigen prognoses drage.
CTL019 is op it stuit yn 'e prioriteit oerspand en yn' e tiid fan 'e goedkarring soe it meitsje dat de earste CAR-T-cellertriem beskikber is. De CAR T-cell-behanneling soe allinnich beskikber wêze foar it lyts tal bern en jonge folwoeksenen dy't har leukemy net reagearje op standertsoarch. Dizze pasjinten hawwe typysk in minne prognoaze, mar yn 'e slotproseduere testen de therapy yn hast tsien lannen, wurde 83 prosint fan pasjinten yn ferlieding gien. In jier letter bleaun twa tredden sa.
Om't de behanneling net allinich leukemyske B-sellen is, mar ek de sûne, keartfrije ferskaat, behannelje pasjinten behanneling om se te beskermjen fan ynfeksje. Se ûntfange elke pear moanne infusions fan ymmúnelegulins as beskerming.
Ien fan 'e meast foarkommende side-effekten wurdt it cytokine-loslizzende syndroam neamd, wêrtroch hege koarts en gryp-symptomen feroarsaakje dy't yn guon gefallen so gefoan wêze kinne dat de pasjint yn intenske soarch úteinset. De oare grutte soargen is neurotoxysiteit, dy't in tydlike mislediging of potenslik fatalisearre brain-swelling kin.
Om te besykjen om de pasjintefeiligens te garandearjen, wurdt Novartis net in typysk produktwapen pland, mei in medisyn as breed en agressyf as mooglik. It bedriuw sil yn plak fan 30 oant 35 medyske sintra 's wurde om de behanneling te behearen. In protte fan harren hawwe diel oan 'e kliïntlike problemen, en allegear hawwe in wiidweidige oplieding krigen.
Axicabtagene Ciloleucel troch Kite Pharma
Op basis fan Santa Monica, Kalifornje, is Kite Pharma in bedriuw dat rjochte op CAR en T-cell-receptor yngenieurte cell-therapies. Kite is in ûntwikkeling fan in CAR T-cell-terapy neamd axicabtagene ciloleucel, dy't op it stuit yn 'e prioriteit fan' e prioriteit fan 'e Feriene Steaten is foar it behanneljen fan pasjinten mei fjoerich agressyf non-Hodgkin-lymphoma (NHL). Pjutten mei fjoerich agressyf NHL sizze in direkte prognose mei allinich in 50 persint kâns op seis moannen oerlibje. Dit ûndersiket de driuwende medyske needsaak foar dizze pasjinten.
Krekt as CTL019 ziekt axicabtagene sililucel ek it antigen CD19, in protte ekspresje op it selekside fan B-cell-lymfo's en leukemias. De T-sellen fan 'e plysje binne ynrjochte om in chimere anty-reptor (CAR) út te ekspresje om it Antigen CD19 te doeljen.
Yn 'e drug-ûntwikkeling en goedkarringproseduere hat axicabtagene ciloleukel in ferlykber profyl oan dy fan CTL019, sadat de fokus yn malignaasjes dy't in B-cell-oarsaak hawwe, mar de B-cell allinich liket gjin diel te wêzen fan syn klinyske ûntjouwing op dit stuit.
Hjir is in ôflevering fan sykten wêrtroch axicabtagene silôlekele wurdt op 'e nij besjoen:
- Axicabtagene ciloleucel is in breedteproseduere status foar diffuse grutte B-cell-lymphoma (DLBCL), transformearre follikulêre lymphoma (TFL), en primêr mediastinaal B-cell-lymphoma (PMBCL) troch de reguliere stipe fan 'e FDA en Priority Medicines (PRIME) DLBCL yn 'e EU.
De akseptaasje as Breakthrough Therapy troch de FDA wurdt stipe troch gegevens fan 'e probleem fan' e ZUMA-1 Phase 2 dy't de primêre einpunt fan objektive antwurksraten (ORR) fûn hawwe nei in inkele infuzioasje fan axicabtagene sylloleukel mei 82 prosint (p <0,0001). By in medyske follow-up fan 8,7 moannen hawwe 44 prosint fan 'e pasjinten in trochgeande reaksje krigen, wêrfan 39 prosint fan pasjinten yn komplete antwurden (CR) befette.
Algemiene adversearjende manifestaasjes binne ûnder oaren de ferplichting fan 'e sûne sellen dy't ynfeksje fjochtsje en help bloed oan klot. Krekt as by CTL019 wurdt ien fan 'e meast foarkommende side-effekten neamd cytokine-releasesyndroam, wêrtroch hege fieber en gryp-symptomen binne dy't yn guon gefallen so gefoan wêze kinne dat de pasjint yn yntinsive soarch útsjocht. Encephalopathy kin in tydlike mislediging of potinsjeel fatale brainwelling jaan. Der wiene trije deaden yn 'e rin fan' e registraasjekrante net fanwege sykteprogression, wêrfan twa eveneminten, neffens axicabtagene sylloleukel neamd waarden. Eartiids wurdt klinyske ûntwikkeling fan dizze drugs ferwachte om te gean mei foarsichtigens.
GoCAR-T, kandidaat foar fêste tumors troch Bellicum Pharmaceuticals
Houston, Texas-basearre Bellicum Pharmaceuticals, Inc., hat drugskandidaten dy't ûnder oaren BPX-601 (GoCAR-T kandidaat, foar fêste tumors, ûntwurp binne mei de proprietary iMC-aktivearringskema om effektiviteit te ferbetterjen, faze I), en BPX-701 (heech -affiniteit TCR kandidaat, foar fêste tumors , ûntwurpen mei de safety switch switch CaspaCIDe, faze I).
Dus, wat docht dat alles? Oarspronklik wurket dizze groep op it ferfeinjen fan de CAR-T-cell-technology sadat it de kliïnten mear kontrôle leveret oer de reaksje fan de T-cell. GoCar-T-sellen binne ûntwurpen om allinich folslein aktivearre te wêzen as se útsluten wurde oan sawol de kankersellen as in middel as rimiduïd. Dus, yn it algemien, de kliïntear soe de stân fan aktivearring fan 'e CAR-T-sellen kontrolearje kinne troch it regel fan' e rymiduzidige administraasje oan te passen, mar it selde killing soe noch hieltyd in tumor-ôfhannelje wurde.
Oare kandidaten
Juno is in bedriuw dat no rjochte is op JCAR017, in CAR-T-cellprodukt dat tariede CD19. Juno siket JCAR017 op 'e merk as frjemd as 2018 foar NHL. It bedriuw is partners mei Celgene yn dizze ynspannings.
ZIOPHARM Onkology hat in CD19-spesifike produkt en wurket op in CD33-spesifike CAR T-cell-terapy foar relapsearre / refractory acute myeloide leukemia (AML). NantKwest is in immunotherapy-bedriuw dat rjochte is op it brûken fan natuerlike killer (NK) sellen om kanker, ynfeksjeare sykten en entzündlike sykte te behanneljen.
It seldsume platfoarm fan it bedriuw is ûntwurpen om de selde dea tsjin kanker of ynfektearre sellen te stimulearjen troch trije ferskillende modes fan aksje-direkte killing mei aktive NK-sellen (aNK); Antibody-mediated killing mei haNK's, en op it stuit aktivearre killing mei taNK's.
In wurd fan
Guon fan 'e earste resultaten fan' e CAR-T-cell-terapy binne tige spannend, wêrtroch't nije therapyen oan groepen fan pasjinten oanbiede dy't noait soksoarte mooglikheden hiene. Der binne ek mislearingen west en in hiel soad problemen om dizze therapies sa effektyf mooglik te meitsjen mei it minste toeksyk.
As ûndersikers learje mear oer it ymûneantwurd dat yn dizze therapies brûkt wurdt, en de ynfloed op 'e doelgroepen fan' e ûngelokken, in dúdliker byld fan 'e risiko's en foardielen moat ûntstean.
> Boarnen:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Aktuele foardielen yn T-cell-basearre kanker-immunotherapy. Immunotherapy . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. Persistinsje fan lange libbene plasma-sellen en humorale ymmuniteit yn persoanen dy't reagearje op CD19-rjochte CAR T-cell-terapy. Bloed. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite kriget de Amerikaanske Food and Drug Administration Priority Review foar Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Opfrege op july 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Optimalisearjen fan T-cell-receptor-gene therapy foar hematologyske malignaasjes. Bloed . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19-targets CAR T-cell-therapeutika foar haatologyske malignaasjes: ynterpretearje klinyske útkomsten oant no ta. Bloed . 2016; 127 (26): 3312-3320.