Yn 'e middeis 2017 kundige Merck in goede resultaten mei har REVEAL-probleem, in pivatoale resultaatûndersyk mei har ûndersiikopmaak, anacetrapib. Anacetrapib is ûntworpen om HDL-cholesterol ("goede" cholesterol) nivo te fergrutsjen. Merck's press release publisearre dat, doe't oan statin-therapy tafoege waard, anacetrapib de kwaliteit fan kardiovaskulêre eveneminten ynteressearre yn pasjinten dy't opheve krigen hawwe foar hertkrêft .
De oankundiging kaam as in grutte ferrassing foar de measte kardiolooch.
Wêrom in oerwinning?
Anacetrapib is cholesterolseferfetterprotein (CETP) ynhibitor, in klasse fan drugs dy't spesifyk ûntwikkele is om sterkte bloedstreamen fan HDL-cholesterol te ferheegjen. Om't elevated HDL-cholesterolnivo's langer west binne oan reduzearre kardiovaskulêre risiko, eksperts lang't leaude dat medisinen dy't ynterteare CETP soargje dat se tige benefysk wêze yn minsken dy't har kardiovaskulêre risiko heech is.
Dêrtroch hawwe sûnt de 1990er jierren ferskate drug-bedriuwen te finen omtrint miljoenen dollar te ûntwikkeljen en te testen ferskate CETP-ynhibitoren. Kardiovaskulêre saakkundigen en yndirekteurs wienen hast ienriedich yn it tinken dat tenei minstens in pear fan 'e CETP-ynhibitoren blokkere wurde wurde.
It hat net sa west. In feite, foar ferskate jierren foar de moanne 2018 fan de Merck, waarden de CETP-ynhibitoren algemien as ien fan 'e meast kostbere "busten" yn' e pharmazeutyske skiednis west.
Sels ek mei Merck's foarôfgeande deklaraasje fan súkses mei anacetrapib bliuwe skeppikens dat de CETP-ynhibitoren yn algemien, of anacetrapib yn it bysûnder, in soad fan in positive ynfloed hawwe op it libben fan 'e minsken, of op' e winst fan 'e drugsbedriuw.
In brede histoarje fan CETP-ynhibitoren
Inhibraasje fan it CETP-enzyme waard in oantreklike doel foar drugsmakkers yn 'e jierren 1990, doe't it learde dat rodentsjes fan' e CETP hege HDL-nivo en ferset tsjin atherosklerose hienen .
Al gau waarden der ûndersikers begûn mei harren te sykjen, ferskate persoanen waarden ek identifisearre dy't mutaasjes yn har CETP-gene wiene dy't har ferbûn wiene mei hege HDL-nivo's en in geweldig redukt risiko fan koar-artery-sykte (CAD) .
De ymplikaasje wie foarsichtich: Simply design drugs dy't CETP ynteritisje, en jo sille HDL-nivo's ferheegje en dêrmei kardiovaskuläre sykte ferminderje. Mei grutte ynspanning en op grutte bedekking, waarden ferskate drugsbedriuwen grutte programma's makke om dit krekt te dwaan. En yn 'e midden fan' e tachtiger jierren waard klinyske testen mei ferskate promovende CETP-ynhibitoren begûn, in grutte fanfare en de entûsjaste toertochten fan pre-skonken hoeken.
De ferrassing wie dus echt doe't, foar mear as in desennia, de resultaten fan klinyske triennen mei CETP-ynhibitoren (sizze it minste) ûntlernend.
De earste medisine foar mislearjen wie torcetrapib (Pfizer), yn 2006. Yn 'e ILLUMINATE-probleem waarden minsken út in hege risiko-befolking randomisearre om sawol torcetrapib of plakeboat te krijen (tegearre mei in statin). De CETP-ynhibitor like te dwaan wat elkenien woe dat dwaan: minsken dy't torcetrapib krigen hienen in 72 prosint ferheging fan HDL-nivo's, en in 24-persintaannige fermindering fan LDL-cholesterol, dus waard in grutte reduksje fan kardiovaskulêre eveneminten ferwachte.
It tsjinoerstelde barde lykwols. Oan 'e ein fan' e stúdzje krigen minsken folomatisearre nei torcetrapib, dy't eins in 25 prosint ferhege hawwe yn kardiovaskulêre eveneminten, en in 58 persint grutter yn 'e dea. Pfizer fluch gau rapportearret torcetrapib.
Eksperten ekspresje wiidferspraat, stannich ferrassing op dit negative resultaat. De ferrassing wreide nei ôfrin fan 'e folgjende jierren, lykas oare CETP-ynhibitoren ûnder ûntwikkeling ek gjin resultaten ferbetterje, nettsjinsteande it meitsjen fan tige grutte ferheging fan HDL-cholesterol.
Yn 2012 stie Hoffman-La Roche ûntwikkeling fan har CETP-ynhibitor, dalcetrapib, doe't in interim analyse fan har grutte klinyske probleem gjin klinyske foardiel sjen liet.
En yn 2015 stopte Eli Lilly har ûntwikkeling fan evacetrapib, foar deselde reden.
Troch 2015 naam elkenien allegear leauwen dat de CETP-ynhibitoren ferfolgens in blinde gerd wurden wurden. Merck beskôge as gefolch dat har REVEAL-problemen mei anacetrapib op 'e tiid stoppe, mar úteinlik keazen om te gean.
By de tiid dat Merck syn juny, 2017 oankundiging makke, wie it offisjeel sukses fan in CETP-ynhibitor, net it mislearjen, dat wie de ferrassing.
Eltse wei, gjinien moat wier oerweldigje
As wy in ticht besjen wolle oer wat bekend is oer HDL lipoproteins en CETP, wurde de "ferrassende" resultaten sjoen mei de ferskate CETP-ynhibitoren net sa folle fan in ferrassing.
It docht bliken dat de hannelingen fan it CETP-enzyme tige komplekse binne, en it hat ferskate effekten op net allinich HDL-cholesterol, mar ek LDL-cholesterol, en oer oare aspekten fan lipidmetabolisme. Troch dizze kompleksiteit kin it net echt prate wurde foar tome, wat effekt hat in minderheid yn 'e CETP-enzyme sil klinyske resultaten hawwe. De ûndersyksliteratuer leveret genôch bewiis oan dat CETP-ynhibysje mooglik sertifisearje kin ûnder beskate omstannichheden.
Bygelyks, wylst (lykas wy hawwe oanjûn) in pear minsken mei in genetyske reduksje yn CETP-aktiviteit hawwe in hege HDL-nivo en in legere risiko fan kardiovaskulêre sykte, soarget der út dat oaren dy't in oare type genetyske reduksje hawwe yn CETP hawwe hege HDLnivo's mar in ferhege risiko fan hertkrêft. It ferskynt dat it CETP-enzyme faaks befoarderje kin en soms beskermje fan 'e accelerearre atherosklerose, ôfhinklik fan de genetyske profyl fan in persoan, op har metabolike steat en wierskynlik op oare faktoaren.
Om dit punt te learen, ûnderskeamden ûndersikers in subset fan minsken út 'e ILLUMINATE-probleaasje dy't in beskate genetyske profyl hiene, wêrtroch torcetrapib minder kardiovaskulêre risiko hat (nettsjinsteande it feit dat dizze drugs resultaten yn' e totale befolking fersteurdige). Faaks is it suksesfolle brûken fan CETP-ynhibitoren de soartfâldige seleksje fan pasjinten nedich, mei genetyske en / of metabolike profilearring.
It punt is, it súkses of mislearring fan CETP-ynhibysje is komplekse en multifaktoaryske, en elkenien dy't beweartend om "ferrast" wurde troch klinyske resultaten mei ien fan dizze drugs wierskynlik net te begripen hoe komplikearre dit probleem úteinlik is.
Wolle jo Anacetrapib om in grut bedrach te wêzen?
Yn 'e REVEAL-probleem waarden mear as 30.000 minsken mei atherosklerotyske fiskulêre sykte randomisearre om oan te jaan oan anacetrapib plus hege doses atorvastatin of atoravstatin allinich. Nei fjouwer jier wie der in 9% reduksje fan kardiovaskulêre risiko yn dy ûntfangen anacetrapib. De útkomst gemocht yn 'e REVEAL-stúdzje wie in ferbûn fan' e dea fan CAD, hertoanfal , en in ferplichting foar koronary-artery-revaskularisaasje (dat is, trochpassingen en / of in stent ). Der wie lykwols gjin reduksje yn 'e totale mortaliteit.
Yn in parseberjocht publisearre Merck dat se "beskôgje wolle of bestellen" foar drugsgelegenheid mei de FDA. Dizze skynbere retinens is ûngewoan foar in drugs-bedriuwparsje dy't in súksesfol klinyske probleem oankundigje. It is in wierskynlik in ferkearde fertsjinwurdiging dat de gruttigens fan foardielen fan anacetrapib soms mar martsjinste ferskynt, op syn minst yn fergeliking mei ûnbekende risiko's fan lange termyn mei dizze medikamint.
Anacetrapib is bewarre foar langere tiid yn fettzellen, en bliuwt dêrtroch in lange tiid yn it lichem. Dit kin in wichtich belang wêze as sizze, seldsum mar serieuze toxisiteit is úteinlik ûntdutsen. Dizze faktor is ien dy't it bedriuw "beskôgje moat" as it beslút oft it foarút gean moat.
It liket dus dúdlik dat Merck grutte dingen út dizze medyske ferwacht ferwachtet, en it liket net sa maklik dat anacetrapib dan de blockbuster CETP-ynhibitor wurde dat elkenien ien kear ferwachte.
Rjochttroch liket it wierskynliker dat anacetrapib as ien ding wêze kin, in njoggenmiddel yn it behear fan kardiovaskulêre risiko.
In wurd fan
Merck's oankundiging fan in suksesfolle útkomst yn har kliïnten mei de CETP-ynhibitor anacetrapib, wylst it stimulearjen, moat op dit stuit konkreet beskôge wurde.
Troch de teloarstellende skiednis fan oare CETP-ynhibitoren, guon fan 'e eigendomingen fan dit bepaalde medikamint, en it feit dat Merck himsels ûnôfhinklik fan' e drugs liket, moatte wy op dit punt net te reitsje oer anacetrapib as in wichtige nije manier om kardiovaskulêre risiko te ferminderjen .
> Boarnen:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP-ynhibysje: fermogens en takomstige hopes. Clinical Medicine Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> De HPS3-TIMI55-REVEAL Collaborative Group. Effekten fan anacetrapib yn pasjinten mei atherosklerotyske fiskulêre sykte (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.