Troch obstakels yn 'e ûntwikkeling fan in tradisjoneel HIV-faksin , hawwe wittenskippers yn' e ôfrûne jierren mear fokus yn pleatst op it identifisearjen fan natuerlik opfallende immuunmechanismen dy't it lichem fjochtsje kinne, of sels foarkommen, HIV-ynfeksje.
De bewiis foar dizze oanpak is sterk. Wy witte al bygelyks dat der in subset fan persoanen neamd elitekontrollers dy't ferskine as HIV-steat sûnder it brûken fan drugs.
By sjogge nei dizze persoanen, kinne ûndersikers in tal faktueren ferienigje dy't ferbân hâlde mei dizze natuerlike beskerming.
Chief dêrfan binne in soarte fan immune proteins neamd in breed neutralisearjende antylden (bNAbs) , dy't faak sjoen wurde yn elite kontrôlers en, yn tsjinstelling ta "typyske" antylders, kinne in breed ferskaat oan HIV-stins neutralisearje.
Yn novimber 2016 verklearde wittenskippers mei de National Institutes of Health de ûntdekking in nije bnab, neamd N6, dy't 98 prosint fan alle HIV-stinzen yn pre-klinyske laboratoarneproblemen neutralisearje koe. Dizze roman-immune agent, isolearre fan in HIV-elite-kontrôler, waard 10 kear effektiver yn it HIV-killing as de oare oare bekende bNAb.
Understanding Broadly neutralizing antibodies
Antibody's binne Y -foarmige protten dy't makke binne troch it ymmúnsysteem om te helpen mei sykte feroarsaakje fan sykte as baktearjen of firussen.
By en grut, de measte wurde programmearre om ien type fan patroanen te bestriden en ien patroanen allinich - in problemen situaasje as gefoel dat HIV stil mutearre en it fekking makket om ienfâldich te meitsjen troch ûnbekind te meitsjen foar de defensive antykodym.
Hjirmei kinne bNabs it HIV-sprake ferfolje, lykas it feroaret en mutearre, it identifisearjen fan it fysyk net troch syn struktureel konformearje, mar troch reseptors op it oerflak fan it firus (CD4-binding-sites neamd), dy't farre minder oan wiziging binne.
Wylst bNAbs meastal ferbûn binne mei elite kontrôle, sille sy, yn feite, yn alle persoanen mei HIV ûntwikkelje, al is in folle slimmer taryf.
Yn in soad elite kontrôles wurdt de oanwêzichheid fan bNAbs as natuerlik beskôge, dat betsjut dat se oanwêzich binne yn 'e tiid fan ynfeksje. Yn net-elite kontrolers ferskine bNAbs oer it generaal binnen 2-3 jier fan in earste ynfeksje, wêrnei't it firus yn 'e sellen en tissues yn' e latynde reservoirs ynbûn is, wêr't it foar in grut part ferburgen is fan ymmúnskôging.
Wittenskippers binne no fan betinken dat as se it ymmúnsysteem brûke kinne om bNAbs "op 'e fraach" te meitsjen, kinne se in ynfeksje hawwe fan' e sykte, sûnder of sûnder help fan medisinen.
De Natuerhistoarje fan breed neutralisearjende antylderen
Wylst wittenskippers it begjin fan 'e njoggentiger jierren begonen om bNAbs werom te finen, wie it mar allinich yn 2009 dat in oantal tige effektive kandidaten de oandacht fan ympresjonisten hawwe. Under harren wie VRC01, in bNAb dy't isolearre waard fan in Afrikaanske Amerikaanske man en waard letter om 90 prosint fan alle HIV-1-stins neutralisearre.
VRC01 wurket troch it oanfreegjen fan 'e CD4-bindende side op it oerflak fan it firus, wêrtroch HIV foarkomt om yn in kwetsbere willemûle te kommen.
Froulike trijetalûndersiken ûndersiikje VRC01 belofte, mei primaten ynjeksje mei de antylders dy't de virale kontrôle foar in perioade fan seis moannen sjen.
De minske-triennen binne dúdlik fanwege de ynterpretaasje. In 2016 stúdzje fan 'e AIDS-kliïnteftige groep groeide op, dat yntravenous yntuksjes fan VRC01, wylst goed tolereard waard, lyts soene foar kontrôle fan virale kontrôle yn dielnimmers dy't har medisinen ôfstutsen wienen. Meardere ynjeksjes koenen net op dy resultaten ferbetterje.
De ûntdekking fan de nije antilodyt N6 wurdt beskôge ûnder dyjingen dy't har in natuerlike opfolger fan VRC01 sjogge, sawol yn syn genetyske liniging en potensje.
En der is sterk bewiis foar dizze stânpunten te stypjen.
Foarhinne foar N6 hawwe de measte bNAb kandidaten altyd breed mar mildich potentel west (lykas it gefal is mei VRC01) of tige potent, mar minder breed. N6 ferskynt, op syn minst yn preklinike trijetallen, effektyf op beide fronten, neutralisearjen 98% fan 181 ferskillende HIV-stins (wêrûnder 16 fan 20 stins immun foar oare bNAB fan har klasse).
In soad fan syn effektiviteit kin de ûngewoane struktuer fan 'e antykodym berekkene wurde, wêrtroch't it kin kohohydrate "tearjerker" foarkomme, dy't foarkomme dat oare bNAbs fan it oanfreegjen oan it virus foarkomme.
Wolle N6 de doar iepenje oan in HIV-heul?
As N6 itselde resultaat yn minskeproblemen realisearje soe, soe it de earste soart agent wêze om kompensaasje te meitsjen foar de ferskaat fan HIV, sawol op in yndividueel en befolkingsnivo.
Dat is net te sizzen dat net de deselde obstakels sille de earste VRC01-problemen sjitte, wêrby't direkte ynokulationen de foardielen fan elite kontrôle net fertsjinne. Fergelykber is der net folle bewiis dat wy it immunsysteem stimulearje kinne om dizze antylders sels te meitsjen, yn alle gefallen yn soad genôch genôch as beskerming.
Ien fan 'e grutste útdagingen fan' e ûndersikers is it feit dat de yndeksje fan in single bNAb tige swier is. Typysk sprekke, as wittenskippers besykje in antwurd te stimulearjen, sil it lichem antwurdzje op in tsjinriedige antwurd, ien dy't effekt effektifet. Yn essinsje is it it lichem fan 'e brânen' op it ymmúnsysteem om te garandearjen dat it gjin ûnder-aktivearret (lykas bart mei autoimmune sykte ) of ûnder-aktiveert (lykas barde mei ympresjonistyske disorders).
Fierder mei it komplikearjen fan saken binne de latintige reservoirs dêr't HIV foar jier en sels desennia ek beskerme wurde kin. It probleem is dat: allinich earste circulating virus kin neutralisearre wurde troch bNAbs; dy ferburgen yn celluleare reservoirs kinne net. It is mar allinich troch "kicken" HIV út te begripen dat bnAbs in kâns hawwe om in permaninte, sterilisearjende heul te bewurkjen. De multyfunksjonele strategy, populêr bekend as "kick-kill", wurdt hjoeddedei beskôge as in prioriteit ûnder lieding fan HIV-ûndersyksteams.
De takomst fan bnAbûndersyk
Wylst wittenskippers ien fan dizze obstakels oerwinne kinne is noch te sjen. Wat wy wis binne, is dat N6 fierder in oare bNAbs fierder ûndersiikt, sawol yn syn breedte en neutralisearjende potensjele.
Troch syn potensjaasje soe N6 in foardiel hawwe oer VRC01, om't it mooglik subkutane ynjeksje wurde kin, ynstee fan IV. Boppedat betsjut it har mooglikheden om hast alle HIV-stins neutralisearje betsjut dat it kin as middel brûkt wurde om beide ynfeksjes te behanneljen en te foarkommen.
Wylst men it ûndersyk oanpakke moatte mei in nota fan foarsichtichheid, op papier is it allegear earder belibbet. De folgjende poadium soe útwreide wurde yn yn vivo bistedieven, wierskynlik yn begjin 2017 begjinne te begjinnen.
Ûnderwilens wurde twa fase-2-triennen yn begjinne yn 2017 en begjinne it gebrûk fan VRC01 as in foarm fan HIV-previnsje (populêr bekend as HIV-pre-eksposysjeprophylaxis, of PrEP ).
De grutte skaal fan minsklike trijestalen sil bepale hokker VRC01 in beskerme foardiel jaan kin ûnder HIV-negative persoanen dy't twa intravenous infusions hawwe. De earste sil plak fine op 24 plakken yn Brazylje, Peru en de Feriene Steaten, mei in ramt fan 2.700 manlju en transgenderpersoanen dy't seks mei manlju hawwe . De twadde reizget 1.500 froulju yn Botswana, Kenia, Malawi, Mozambyk, Súd-Afrika, Tanzania en Simbabwe.
> Boarnen:
> Bar, K .; Harrison, L .; Overton, E .; en oaren. "ACTG 5340: It effekt fan VRC01 op virale kinetiken nei analyse-behanneling ûnderbrekking." Konferinsje oer Retroviruses en Opportunistyske Ynfeksjes (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 febrewaris 2016; Konferinsje abstrakt 32LB.
> Chun, T .; Sneller, M .; Seamon, C .; en oaren. "Effekt fan infusion fan breed neutralisearjende antykoade VRC01 op HIV Plasma Rebound." Konferinsje oer Retroviruses en Opportunistyske Ynfeksjes (CROI); Boston, Massachusetts; 22-25 febrewaris 2016; Konferinsje abstrakt 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Wytsingen, D .; en oaren. "bNAber: database fan breed neutralisearjende antylders." Nucleic Acid Research. Jannewaris 2014; 42 (database Issue): D1133-1139.
> HIV-previnsje-testale-netwurk (HPTN). "HPTN Studies: Study List - HVTN 704 / HPTN 085 en HVTN 703 / HPTN 081." Washington, DC.
> Huang, J .; Kang, B .; Ishida, E .; en oaren. "Identifikaasje fan in CD4-bindende side-antykody foar HIV dy't ûntwikkele near-pan neutralisearjen breedte". Immuniteit. 15 novimber 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.