Meardere strategyen dy't nedich binne foarkommen, foarkommen fan ynfeksje
De skiednis fan HIV-ynfeksjeûntwikkeling is markearre troch in soad skeakelingen en entûsjastingen, mei elke skynbere "trochbrek", dy't noch mear problemen en hurdles prate. Oft it liket derop dat foar in stap foarnimmers ûndersiikje, in ûnfoarsjoen hinderjen set har werom troch ien en sels twa stappen.
Op guon wizen is it in juste beoardieling, sa't wy noch in leefber faksin kandidaat sjen moatte.
Oan 'e oare kant hawwe de wittenskippers yn' e lêste jierren geweldige stride makke, wêrtroch in gruttere ynsjoch ynkomt yn 'e komplekse dynamyk fan HIV-ynfeksje en it antwurd fan' e lichem op sokke ynfeksjes. Sa riede dizze advizen dat guon no in leuk leauwe kinne binnen de kommende 15 jier (ûnder harren, Nobelpriis-wittenskip en HIV-ko-ûntdekker Françoise Barré-Sinoussi ).
Oft sa'n soart in faksin is betelber, feilich en maklik te behearjen en te fertsjinjen nei in wrâldwide befolking bliuwt te sjen. Mar wat wy sa wis wite, is dat in oantal kearndoelen oplossing nedich wêze moatte as ien fan sokke kandidatelist altyd fierder giet nei de bewiis fan konsept-poadium.
3 Wizen dat HIV bekrêftige makket yntins
Fanút it fûnsfeardichste perspektyf binne de ynspannings foar it ûntwikkeljen fan in HIV-faksin troch de genetyske ferskaat fan 'e virus sels bewege. De replikaasjezyklus fan HIV is net allinich flugge (in bytsje mear as 24 oere), mar is faaks foar faak misdienheden, it feroarjen fan mutearre kopyen fan himsels dy't in nije stammen opnimme as it firus troch de persoan nei persoan trochjûn wurdt.
It ûntwikkeljen fan in single vaccine dy't yn steat is om mear oer 60 dominantenstammingen te ferneatigjen, lykas de mannichte rekombinante stins - en op in globaal nivo - wurdt hieltyd mear útdaging as konvinsjoneel faksinen allinich beskermje tsjin in beheind tal virale stins.
Twadder fermindert it HIV-flecht in robúste antwurd fan it ymmúnsysteem, en dit wer wêr't systemen mislearre.
Tradysjoneel begjinne spesjale wite bloedsellen dy't CD4-T- sellen neamd wurde útinoar troch it signaljen fan killerzellen oan 'e side fan' e ynfeksje. Ientalich binne dit de sellen dy't HIV foar ynfeksje docht. Dêrtroch behannelet HIV de fermogen fan it lichem om har te ferdigenjen as de CD4-befolking systematysk ferwetteret, sadat de eventuele ferwidering fan definsjes neamd wurdt dat de immune útfining is .
Uteinlik wurdt de fergrutting fan HIV troch it firus ferwiderje fan 'e feardheid fan' e ymmúnfermogen fan it lichem. Koart nei de ynfeksje, wylst oare HIV yn 'e bloedstream frijwat ferpleatse is, in subset fan' e firus ( provirus neamd) ynsette himsels yn ferburgen cellulêre sanctuaries ( latent reservoirs neamd ). Ien kear yn dizze sellen wurdt HIV behannele fan detectie. Ynstee fan ynfeksje en fergriemen fan de hostzelle, dielt de latte HIV gewoan njonken de host mei har genetyske materiaal yntakt. Dit betsjut dat ek as frije ferrinnende HIV-ferwidering is, it "ferburgen" firus as potinsjeel te reaktyf en nije ynfeksje te begjinnen.
Barrières foar oerwinning
It is yn 'e ôfrûne jierren dúdlik wurden dat it oerwinnen fan dizze obstakels in meardere strategy is te freegjen en dat in ienige oanpak de ûntwikkeling fan it doel ûntwikkelje sil dat it sterilisearjen fan in sterilisearjend faksin is.
De wichtige komponenten fan dizze strategy soene moatte omgean:
- Wegen om de mannichte fan genetyske HIV-stins te neutralisearjen
- Wizen om it passende ymúntekening te neamen foar beskerming
- Wegen om de yntegriteit fan 'e immunsystemen te behâlden
- Wegen om lêstige firussen te heljen en te deadzjen
Foarútgong wurdt makke op in protte fan dizze foarstelde strategyen, mei ferskate nivo's effektiviteit en sukses, en kin rûge wurde as folgjend definiearre:
It stimulearjen fan in "breed neutralisearjen" Immune Response
Under minsken dy't mei HIV libje, is in subset fan persoanen bekend as elitekontrôles (ECs) dy't in natuerresistinsje hawwe foar HIV .
De lêste jierren hawwe wittenskippers begon te identifisearjen fan de spesifike genetyske mutaasjes dy't se leauwe oan dizze natuerlike, beskermjende antwurd. Under harren is in subset fan spesjale ferdigeningsproteinen bekend as breed neutralisearjende antylders (of bNAbs) .
Antibody's ferdigenje it lichem tsjin in spesifyk sykteur (agint). De measte binne net-breed neutralisearjen fan antyldagen, dat betsjutte dat se ien of meardere pogogenstypen deadzje. Hjirtroch hawwe bNAbs de mooglikheid om in breed spektrum fan HIV-farianten te deadzjen - oant 90% yn guon gefallen - dêrby beheine de feardichheid fan 'e firus ynfetsje en te fersprieden.
Boppedat hawwe wittenskippers noch in effektive middels te identifisearjen om in bnab antwurd op te nimmen op nivo's dêr't se beskerme wurde beskôgje, en dat sa'n reaksje wierskynlik moannen of sels jierren ûntwikkelje sil. It korrizearjen fan saken is noch fierder it feit dat wy noch net witte oft de stimulearring fan dizze bNAbs skealik wêze kin - oft se aktearje kinne tsjin de eigen sellen fan it lichem en it ferneatigjen fan elke benefissearjen kin rekkenje.
Mei dat sein wurde wurde in protte fokus op 'e direkte ynokulation fan in bNAbs yn minsken mei fêststelde HIV-ynfeksje pleatst. Ien fan sok bNAb, bekend as 3BNC117, ferskynt net allinich om de ynfeksje fan nije sellen te blokkearjen, mar om ek HIV-infizearre sellen te heljen. Sa'n oanpak kin ien dei wêze foar in alternatyf of komplementêre oanpak foar therapy foar minsken dy't al beset binne mei it firus.
It behertigjen of restaurearje fan immune yntegriteit
Sels as wittenskippers de produksje fan bnAbs effektyf stimulearje, soe it wierskynlik in robúste ymmún antwurd nedich wêze. Dit wurdt beskôge as in grutte útdaging as dat HIV sels it ymmúnferbrûk feroarsaket troch aktyf te meitsjen fan "helper" CD4 T-sellen.
Fierder is it fermogen fan 'e lichem om HIV te fetsjen mei saneamde "killer" CD8 T-sellen stadichoan wint oer tiid as it liif ûndergie is wat bekind is as ymmúnûntstekking . By in chronike ynfeksje sil it immunsysteem harsels regelje om te soargjen dat it net ekstimulearre wurdt (feroaring fan autoimmune sykte) of besunigje (wêrtroch pathogenen ûnbeheind wêze kinne).
Benammen as langstme HIV-ynfeksje kin ûnderhannelje kin as CD4-sellen wurde foarôfgeande ferslein en it lichem wurdt minder ynsteld om de pogogen te identifisearjen (in situaasje lykas dy fan kanker mei kanker). As dat bart, sil de ymmúnsysteem ûngeduldich "de brakes" op in passende antwurd sette, sadat it minder en minder it sels ferdigenje kin.
Wittenskippers fan 'e Universiteit fan Emory hawwe begjin te ûndersykjen fan gebrûk fan klonte antyklopen dy't ipilimumab neamd wurde , dy't "brakes frijlitte" kinne en CD8 T-cell-produksje ferfiere.
Ien fan 'e mear entûsjast bekende ûndersochte stikken ûndersiikret it gebrûk fan' e handikap "shell" fan in mienskiplike herpes-virus dy't CMV neamt , dy't ynstelde net-sykte feroarjende fragminten fan SIV (de primêre ferzje fan HIV) . As subjects ynokuleare binne mei de genetyske feroare CMV, waard it lichem reagearre op 'e "mock" -ynfeksje troch te befoarderjen fan CD8 T-cell-produksje om te fjochtsjen wat se leauwe wat se leauwe om SIV te wurden.
Wat makket it CMV-model benammen fertsjinwurdigje is it feit dat de herpes-virus net fan it lichem ôfslein wurdt, lykas in kâlde virus, mar hâldt op en replysearret. Oft dit befettet ta langstme ymmúnbeskerming, moat noch fêststeld wurde, mar it hat in oerweldigjend bewust-fan-konsept.
It ljochtsjen en it killing fan Latten HIV
Ien fan 'e grutste obstakels foar it ûntwikkeljen fan in HIV-faksin is de snelheid dêr't de virus fêst te meitsjen fan latintige reservoirs om' e immune deteksje út te fieren. It wurdt leauwe dat dit barre kin as fjouwer oeren yn gefal fan anale seksfoarming - fluch fan 'e side fan ynfeksje nei de lymfeknoten - oant 4 dagen yn oare soarten seksyske of net-seksueel-transmissia .
Oant hjoed-de-dei binne wy net hielendal wis fan sels hoe grut oft dizze reservoirs mooglik binne as har potinsjeel om virale rebound te feroarjen (dat is in weromreis fan 'e firus) yn wa't fan ynfeksje ôfwiksele is.
Guon fan 'e agressive stikken fan ûndersyk jouwe hjoed in saneamde "kick-kill" -strategy mei stimulearjende aginten dy't "latte HIV" út' e ferhurde "kicken" kinne soene in sekundêre agent of strategy om 'it nij eksportearjende virus' te deadzjen '.
Yn dy betrekking hawwe wittenskippers in soad sukses nedich mei drugs dy't HDAC-ynhibitoren brûke, dy't tradisjoneel brûkt waarden om epilepsy en stimmelingstermen te behanneljen. Wylst stúdzjes sjen litte dat nije HDAC-medisinen "wakker" kinne fan 'e ferwidering fan' e fûgel binne, binne noch net de reservoeren dúdlik te meitsjen of har grutte te fergrutsjen. De huften wurde op 't stuit opnommen op it kombinearre gebrûk fan HDAC en oare romantyske medisynmiddels (ûnder oaren PEP005 , dy't brûkt wurde foar in soarte fan saneamde hûnekrank ).
Mear problematysk is lykwols it feit dat HDAC-ynhibitoren potinsjeel toskizzen feroarsaakje en de ûnderdrukking fan 'e immune responsen. As resultaat sjogge ek wittenskippers op in klasse fan drugs, dy't TLA agonisten neamd wurde, dy't ferskine as in "immune" antwurd as "jarring" it firt út 'e ferhurde. Early primateûndersiken binne promoveard, mei net allinich in mjitbere mindering fan de latinte reservoirs mar in signifikante tanimming fan 'e CD8' killer 'sel aktivearring.
> Boarnen:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; en oaren. "HIV Vaccine: Recent Advances, Current Roadblocks, en Future Directions." Journal of Immunology Research. 25 april 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "HIV-elite-kontrôlerstúdzje (MMA-0951)." De Rockefeller-universiteit; New York, NY; 9 febrewaris 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M .; en oaren. "HIV-1-terapy mei monoklonale antykoade 3BNC117 elikipt host-ymûne-responsen tsjin HIV-1." Wittenskip. 5 maaie 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; en oaren. "Histone Deacetylase Inhibitoren bekrûpt it fuortsterkjen fan HIV-infekte turen troch cytotoxyske T-lymphozyten . " PLoS Pathogens . 14 augustus 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; en oaren. "Toll-Like Receptor 7/8 (TLR7 / 8) en TLR9 Agonisten wurkje gear om HIV-1-envelope-anty-reakties yn Rhesus Macaques te ferbetterjen." Journal of Virology. Maart 2014; 88 (6): 3329-3339.