EML4-ALK yn Lung Cancer en de rol fan Crizotinib
As jo dokter jo hat ferteld dat jo in ALK-rearrangement of ALK-positive longkanker hawwe, kinne jo fiele as jo binne yn in lân dat in frjemde taal seit sûnder in tolkprater. Wat krekt is ALK, hoe mienskiplik is de ALK rearrangement, en hoe binne minsken mei ALK-positive lung cancer?
Definition of a ALK Mutation
In ALK-rearrangement is in abnormaliteit yn in gene dat kin wêze yn kanker-sellen lykas longkanker-sellen.
As in rappe oersjoch binne genes de dielen fan chromosomen yn ús DNA dat koade foar dingen lykas ús eachfolle kleur en hierkleur. Se binne ek de blauweprint dy't kreft foar protinen dy't de prozessen útfiere dy't ús lichems rûchich rinne - of seizzen feroarsaakje om te dielen en te groeien.
Krekse-sellen binne sellen dy't in soad gene mutaasjes ûndergongen binne - feroaringen yn genen-yn it proses fan kankerzellen wurde. Krekt as minsken is elk kanker oars en draacht ferskate mutaasjes en genetyske feroarings. Dizze mutearre genes yn turn-koade foar protinen dy't ûngewoan binne en ferdwûnen funksjonearje - lykas it groei fan in kanker.
Untfongen yn 2007, in ALK mutaasje is in mutaasje yn in gene ALK (anaplastyske lymphoma kinase). Om generaar te wêzen, is dizze mutaasje in feitlike rearrangement - in fúzje fan twa genen bekend as ALK en EML4 (echinoderm microtubule-associated protein lykas 4.) Dit abnormale gene (in fusje-gen) yn turn-koade foar in abnormale protein neamd tyrosine kinase (dêr binne in protte soarten tyrosine kinasen.)
Tyrosin kinasies binne enzyme (proteins) dy't as gemyske messenger wurkje, it sendjilden fan 'e sellen fan groei dy't sizze dat de sel te diviedearjen en fermannichfâldigje. In ienfâldige betsjutting tirosine kinase "rydt" of diktaart de groei fan in kanker (mutaasjes lykas de EML4-ALK fusiongen binne bekend as "motor mutaasjes.")
It spannende diel fan dizze ûntdekking is dat no guon krekkers behannele wurde mei tyrosine kinase-ynhibitoren, drugs dy't blokkearje tyrosyn kinase (yn dit gefal it fusjonei-protein EML4-ALK) en ynhibearje it groei fan 'e kanker troch blokkearjen fan de sinjalen dy't de sellen fertelle ferdiele. By it ynstekken fan 'e "kanker-skeakel" skeakeljen hawwe dizze medikaasjes it libben fan in pear minsken dy't libje mei kanker, dy't ALK mutaasjes hawwe.
Guon minsken binne fertroud mei in oare mutaasje dy't fûn is yn guon minsken mei net-lytse cell-lung cancer, neamd in EGFR-mutaasje . Dizze mutaasje feroarsake ek de formaasje fan abnormale tyrosine kinasproteinen, en de EGFR-tyrosine kinase-ynhibitor Tarceva (erlotinib) hat it libben fan in protte minsken útwreide mei longkanker dy't in tumor posityf foar dizze mutaasje hawwe.
De neikommende artikels prate fierder oer de rol fan mutaasjes yn kanketsellen:
Wat is ALK-Posityf Lung Cancer?
ALK positive longkanker ferwiist nei minsken dy't in longkanker hawwe dy't positive foar in ALK mutaasje testen (de EML4-ALK fusiongen.) Dizze mutaasje is yn trijefúten fan minsken mei net-lytse cell-lung cancer . Dat klinkt as in lyts nûmer op 'e eerste punt, mar yn it each hâlde de grut tal minsken dy' t alle jierren yn 'e Feriene Steaten diagnostearre wurde mei lung cancer (sawat 200.000 yn 2017).
Binne ALK rearrangements allinne yn lung cancer?
Dit EML4-ALK fusje-gen is ek yn guon minsken te finen mei neuroblastoma en anaplastyk grut cell-lymphoma .
Fergrutsje fan mutaasjes yn minsken mei kanker
In ferrassende en wichtige punt om te notizen is dat it EML4-ALK fusiongen is net in hereditêre mutaasje lykas de BRCA1 en BRCA2 mutaasjes yn guon minsken mei boarstkanker (en in pear oare kansers). Minsken dy't in longkanker posityf foar de EML4 hawwe -ALK fusje-gen waarden net berne mei sellen dy't dizze mutaasje hienen en hiene gjin tendins fan dizze mutaasje fan har âlden. Ynstee dêrfan is dit in winnende mutaasje dy't yn guon kankersellen ûntwikkelet as in part fan 'e kankerûntwikkeling.
Diagnoaze
In ALK mutaasje wurdt diagnostearre troch molekulêre profilearring fan in probleem fan 'e tumor. It is wichtich om dit test te meitsjen dat in adekwate oanbod fan tissue út 'e lingbiopsy of lung cancer chirurgie krigen wurdt. Undersikers sjogge ek nei wizen om te bestimmen as in ALK mutaasje is foardat genetetysk hifking dien is, of kin foar genetyske teste ferfange. In pear dingen dy't in ALK-mutaasje oanpasse, kinne wêze:
- Bloedwurk - In test neamt CEA (carcinoembryonale antigen) neidat negatyf is yn minsken mei ALK mutaasjes.
- Radiology - Yn ien stúdzje, tumors posityf foar ALK ferskynden sterk en hiene gjin ding dat grûnslach ferskynt. Yn tsjinstelling ta krige 50 prosint fan dy sûnder de mutaasje radiologystúdzjes mei in grûnslachfoarbyld.
Op dit stuit bliuwt molekulêre profilearjen (genetyske hifking) de bêste test en is de standert fan soarch.
Wa is mooglik in ALK mutaasje te hawwen?
De soarten fan mutaasjes oanwêzich yn lungskerrels feroarje ôfhinklik fan it soarte fan longkanker . EML4-ALK fusje-genen binne by it meast foarkommen yn minsken mei it type net-lytse cell-longkanker neamd lang adenokarcinoma . Dat sei, yn seldsume gefallen, ALK is fûn yn minsken mei squamous sel karcinoma fan 'e longen (in oare soarte fan net-lytse cell-lung cancer) en lytse cell-lung cancer .
Der binne ek guon minsken dy't eartiids it ALK-fusiongen hawwe. Dit befettet jongere pasjinten, minsken dy't noait smoarge (of gerakke), froulju, en dy mei East-Aazje . Yn in resinte stúdzje waard fûn dat pasykjes jongere as 40 jier lezen positive foar it EML4-ALK fusion gene hast 50 persint fan 'e tiid (yn tsjinstelling ta 3 oant 5 persint fan minsken fan alle leeftiden mei longkanker).
Wa moat ûndersocht wurde foar in ALK mutaasje (opliening)?
Ferskate organisaasjes hawwe gearwurke om rjochtlinen te ûntwikkeljen oer wa't ûndersocht wurde moat foar in ALK mutaasje. De oerienkomst wie dat alle pasjinten mei advanced-stage adenocarcinoma foar beide ALK en EGFR mutaasjes hifke wurde, lykas gender, smookhistory, oare risiko-faktueren, en ras.
Ien beheining is dat guon tumors gebieten hawwe dy't ferskate soarten fan longkanker binne. Bygelyks it tissue yn ien diel fan in biopsie kin as adenokarcinom sjen en it gewicht yn in oar part fan 'e biopsia-samling kin sjoen wurde as lytse cell-lung cancer.
Der binne inkele útsûnderings fan dokters dy't dizze rjochtlinen meitsje kinne. Bygelyks kin testen wurde oanrikkemedearre foar immen dy't noait smakket, alhoewol't har soarte fan longkanker net as adenokarcinoma ferskynt. Dizze rjochtlinen sille wierskynlik feroarje as mear leard wurdt oer dizze mutaasjes, en oare mutaasjes binne ûntdutsen en folgjende behannelingen ûntwikkele.
Hoe is ALK positive lung cancer?
Alhoewol ALK rearrangements yn longkanker waarden krekt yn 2007 ûntdutsen, in behandeling (no fjouwer) foar minsken dy't dizze mutaasje hawwe (en ek metastatysk lung cancer) is al goedkard troch de FDA. Dizze FDA-goedkarring - krekt 4 jier nei de ûntdekking fan 'e weryndieling - is spannend yn' e eftergrûn fan lung cancer cancer treatments dy't de oerlibbenens yn 'e lêste ferskate desennia noch net fermindere hawwe.
Litte wy begjinne troch te praten oer de earste medikaasje goedkard, en neame ek noch genôch medikaasjes dy't no noadien binne foar dyjingen dy't mei ALK rearrangements binne
Hoe wurket it ? De medikaasje - Xalkori (krizotinib) is in ynhibitor fan tyrosin kinase. Yn dit gefal ferbine Xalkori nei de tyrosine kinase receptor op 'e oerflak fan longkanker-sellen en fergruttet it abnormale ALK-protein. In ienfâldiger manier om dit te begripen is te tinken oan de tyrosin kinase receptor as in slûs, en it tyrosine kinaseprotein (makke troch de abnormale gene) as in kaai. Minsken mei in ALK mutaasje hawwe in abnorme kaai. As de kaai "ynfierd is," wurde sinten stjoerd nei it groeicentrum om sellen te dielen sûnder stopjen. Medikaasjes lykas Xalkori wurkje troch it blokkearjen fan 's keyhole - soarte as jo as jo de keyhole op jo foarge doarke mei beton oanfiere. Sûnt de kaai (it abnormale protein) is net yn steat om it slot yn te nimmen (bine mei de opsetter) sil it sinjaal foar de sel foar te divisearjen en te groeien nea it kontrôstestas en de selde divyzje (groei fan 'e tumor) stopje.
Hoe goed wurket it? Studies hawwe fûn dat de behanneling mei Xalkori resultaat is yn in medyske foarlizzende frije oerlibbing fan 7 oant 10 moannen. Der is rûchwei in 50 oant 60% antwurdzeter nei it drug. Dit kin miskien net dramatysk, benammen as fergelike mei behannelingen foar inkele oare krystdieren, mar it is ferrommend dat de minsken yn dizze stúdzjes al ûntfongen hawwe en de eardere chemotherapy ûntbrekke en de ferwachte respondintaryf foar fierdere tradysjonele chemotherapy soe allinich om 10% wêze mei in gemiddelde progressive fergese oerlibjen fan likernôch 3 moannen.
Alhoewol't de antwurdfrekwinsje mei Xalkori better is as mei standert chemotherapy, ûndersiken hawwe net fûn dat Xalkori de totale oerwinning ferheget. Dochs wylst it oerlibjen wichtich is, is leefberens ek wichtich. It ferhúzjen fan 'e fuortgong fan' e kanker hat wierskynlik feroarsake symptomen relatearre oan 'e kanker, en feitlik waarden behanneling mei Xalkori minder symptomen relatearre oan har longkanker (minder koartheid fan sykheljen , bosken en minderheid). It is ek uncertain oft dizze stúdzje goed beoardiele de oerwinning, om't minsken yn dizze stúdzje tastien wiene om "cross-over" te brûken en de oare behanneling brûke as har symptomen foarútgong waarden. Mear minsken stopten de keamer en feroare oan krizotinib as de oare manier om hinne.
Sûnt Xalkori waard goedkard, binne oare medikaasjes goedkard foar de behanneling fan ALK-positive longkanker. Dêr heart by:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Dêrnjonken waard in nije medisinen om ALK-positive lung cancer, Alunbrig (brigatnib) waard goedkard 28 april 2017.
Op 'e aktuele tiid is it tocht dat alectinib langere progressive oerwinning biedt as krizotinib (25,7 moannen tsjin 10,4 moannen) en hat minder side-effekten. Dat sei, it is wichtich om te praten mei jo onkolooch oer hokker fan dizze medisinen it wierskynlik wurket foar jo bêst.
It is wichtich om te hâlden dat tyrosine kinase-ynhibitoren net in heul foar longkanker binne , mar in soad dat in tumor yn 'e kontrôle hâlde kin folle as in medikaasje foar diabetes kin de sykte kontrolearje, mar it net behannelet. Hjir is hope dat yn 'e takomst langste kanker, op syn minst bepaalde typen mei bepaalde mutaasjes, behannele wurde kinne as oare chronike sykten lykas diabetes.
Ferset
Spitigernôch, hoewol mear oer de helte fan 'e minsken reagearret goed foar behanneling, wjerstân makket hast altyd ûntwikkele oer tiid en it medikamens ferliest effektiviteit. Foar minsken dy't wjerstân ûntwikkelje, binne der noch opsjes beskikber. Alectinib waard yn 2013 foar trochbrekkingsbepaling krigen foar minsken mei ALK-positive longkanker resistant oan krizotinib. Yn maart 2014 hat in oare medikaasje - Zykadia (ceritinib) - trochbrekking behannele troch de FDA. Inisjele reaksje riden nei Zykadia wiene lykwols ferlykber mei dy mei Xalkori. Boppedat - in soad minsken dy't ûntwikkele hawwe tsjin Xalkori reageare op Zykada. Nije medisinen wurde ûndersocht yn klinike triennen foar minsken dy't fersetsûntwikkelingen ûntwikkelje, en guon ûndersikers hoopje dat yn 'e takomstige pasjinten in opfolgjende wize behannele wurde kinne mei dizze medisinen as ferset ûntwikkelt.
Dêrneist feroarje de tumors faak feroarjen (nije mutaasjes ûntstean) oer de tiid. Somtiden kin in medikaasje dy't in oare behannele mutaasje (lykas EGFR) docht, kin ek wurkje, hoewol in tumor net yn earste ynstânsje posityf is foar in mutaasje fan EGFR. Hjir is hope dat wy yn 'e takomst kinne kinne kanker fan lung - minstens dizze subtype - yn folle deselde wize behannelje oare chronike sykten.
Hoe drugs is it bêste?
Clinical trials binne op it stuit yn 'e rin fan' e problemen om mear te learen oer hokker fan 'e fjouwer medisinen no beskikber bestiet. Der is wat bewiis dat nije medisinen (sawol mei ALK-rearrangements en mei oare mutaasjes) better metastasen behannelje kinne oan it brain. Troch de oanwêzigens fan 'e bloedhier barriere, in searje fan djippe wapens kapillaren dy't in soad toxinen (ynklusief keamer-apoteek en doelgroeptafels) foarkomme, binne in soad fan' e medisinen dy't wy no beskikber binne foar behanneling fan longkanker binne net effektyf tsjin it brain metastasen. Foar dyjingen dy't mar in pear brain-metastasen hawwe, hat stereotaktyske brain-radiotherapy (SBRT) of cybermis in opsje oanbean om dizze te behanneljen, mar it ideaal, yn 'e takomst, sille wy medikaasjes hawwe dy't dy better kinne.
Wurkjen oer Vitamin E tafoegings
Wy dogge altyd persoanen oer it nimmen fan in oanfolling yn 'e kankebehanneling sûnder earst te praten mei har onkolooch, en dit is wichtich mei krizotinib (en mooglik de oare doelstellingen). Yn 2018 waard festige dat in komponint fan Vitamin E neamde a-tocopherol in soad ynfloed hat mei behanneling fan krizotinib. Vitamine E (of op syn minst dit komponint) ferslaat beide aktiviteiten fan krizotinib, en feroare de kanko-selde dea troch krizotinib. De ferskynde wie allinich wier foar a-tocopherol, en net in oare vitamine E-komponint lykas y-tocopherol. Dat sei, in soad vitamin E oanfollingen en oare vitamine tafoegingen dy't Vitamin E befetsje faak hawwe a-tocopherol as liedende yngrediïnte.
Side-effekten fan behanneling
Krekt as mei safolle behanneling foar kanker, medikaasjes lykas Xalkori hawwe side-effekten. Gelokkich binne in soad fan dizze folle milder as wat minsken ûnderfine yn 'e tradysjonele chemotherapy. De meast foarkommende symptaten hawwe ûnderfining op Xalkori bygelyks fisuele problemen, diarree, misbrûk, koarteheid fan sykheljen, en abnormale levenfunksjonertests. In seldsum, mar swiere side-effekt, dy't oanjûn is, is de ûntwikkeling fan interstitiale lingkrêft dy't fatalich wurde kin.
De takomst
It ALK fusje-gen is mar ien fan in protte mutaasjes oanwêzich yn lung cancer cancer cells. It is hoopje dat as dizze better begrepen wurde, wurde nije doelgroepen behannele, dy't net allinich fersets tsjin kontrôle drage, mar op oare abnormaliteiten (driver mutations) yn kanketsellen tale. Wat kritotinib betinkt, is it tocht dat it medisyn ek guon minsken helpe kin dy't de ALK- fusiongen net hawwe, mar hawwe oare abnormale tyrosine kinasegenen (lykas in ROS1- rearrangement ).
Finale kommentaren
Om medisinen te brûken wurde dat doelen mutaasjes lykas ALK, minsken mei longkanker binne te testen foar de mutaasje. Hoewol rjochtlinen oanrikkemandearje testen foar elkenien mei fierdere adenokarcinoma en it gebrûk fan dizze technology is tanommen, binne der noch in soad minsken dy't de test wurde nea oanbean.
Der binne in pear redenen foar dit. Ien is dat dit in heul wikseljend gebiet fan medisinen, en gjin dokter kin op boppe alle nije fynsten wêze. Stel fragen. Doch in bytsje ûndersyk (of in freon of leafst ien ûndersyk nei jo tumor.) Tink derom in twadde miening te krijen by in kankersintrum dat in grut volume fan longkanker-pasjinten sjocht.
- Hoe kinne jo in lung cancer cancer treatment center sjogge
- Earste stappen as jo nij wurde diagnostearre mei longkanker
- Hoe kinne jo foarstelle mei kanker
In oar oanbelanging is de kosten. De nijere medikaasjes dy't tariede fan abnormaliteiten yn kankersellen faak komme mei in steile priis. Mar der binne opsjes beskikber. Foar dyjingen dy't gjin fersekering hawwe, binne der regearing as privee programma's dy't helpe kinne. Foar dyjingen dy't mei fersekering binne, kinne helpferlieningprogramma helpe om kosten te fertsjinjen. Yn guon gefallen kin de fabrikant fan 'e drugsmiddel medisjalen op in beheinde kosten leverje. En wichtich, as partisipaasje yn in klinyske probleem , medisinen, lykas kantoarbesites, wurde faak fergees beskikber steld.
As lêste nota, lykas hoefolle jo learje fan jo medysk team, is der neat fan 'e harkjen fan minsken dy't der eins wier binne en krigen de behannelingen dy't jo winskje krije. Kontrolearje stipegroepen foar minsken mei longkanker en freegje oft elkenien in ALK mutaasje hat. Guon organisaasjes lykas LUNGevity hawwe in oerienkommende tsjinst (de LUNGevity LifeLine) wêryn se sels mei jo mei elk mei longkanker hawwe dy't in likense type en poadium fan 'e tumor hawwe.
> Boarnen:
> Amerikaanse feriening foar kankerûndersyk. Nije fynsten iepen doarren foar rationalen kursus-behannelingstrategyen. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. De behanneling fan ALK-positive non-lytse selskunde-kanker. Argyf fan Pathology en Laboratory Medicine . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusjon Gene kin yn 'e Pure Squamous Carcinoma fan' e Lung fûn wurde. Journal of Thoracic Oncology . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. en al. Mechanismen fan wjerstân oan krizotinib yn pasjinten mei ALK-geneare rearranged net-lytse cell-lung cancer. Clinical Cancer Research . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekulêre genetyske hifking foar lung-adenokarcinomas: in praktyske oanpak foar klinysk relevante mutaasjes en oersettings. Journal of Clinical Pathology . 2013 Jun 25 (Epub foarútwerp fan print).
> Forde, P., en C. Rudin. Crizotinib by de behanneling fan net-lyts-selse longkanker. Expert Opinion yn Pharmacotherapy . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Lung Cancer, en persoanalisearre therapy: Portant fan 'e takomst? . Journal of the National Cancer Institute . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mechanismen fan krissotinib ferset krigen yn ALK-rearranged lung cancer. Science Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Twa novelle ALK-mutaasjes ferwiderje ferwiderjende ferset tsjin de folgjende generaasje ALK-ynhibitor Alectinib. Clinical Cancer Research . Publyk OnlineFirst 16 septimber 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeniteit fan genetyske feroarings dy't te krijen hawwe mei krissotinibrestearring yn 'e ALK-rearranged lung cancer. Journal of Thoracic Oncology . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molecular Testing Guideline foar seleksje fan kanker foar longûntstekking foar EGFR en ALK Tyrosine Kinase Inhibitoren: Guideline fan it kolleezje fan Amerikaanske Pathologen, Ynternasjonaal feriening foar de stúdzje fan longkanker, en feriening fan molekulêre pathology. Journal of molekulêre diagnostyk . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Hege prestaasjes fan geneabormaasjes yn jonge pasjinten mei longkanker. Journal of Thoracic Disease . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib foar de behanneling fan ALK-rearranged net-lytse cell-lungkanker: in súksesfolle ferhaal yn 'e twadde desade fan molekulearere doarpsgenoat yn onkology. Oncolooch . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., en M. Krzakowski. Crizitinib yn de behanneling fan net-lyts-cell-lung-karsinoma. Tsjintwurdich Onkology (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Analysis of driver mutations in female non-smoker Asian patients with pulmonary adenocarcinoma. Cell-biologyske en biophysiology . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinib tsjin chemotherapy yn Avansearre ALK-Posityf Lung Cancer. The New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. University of Colorado Cancer Center. ALK-positive longkanker ûntwikkelet krizotinib ferset - no wat? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. In wichtige komponint fan Vitamin E, a-Tocopherol ferrifelt de anti-tumor-aktiviteit fan Crizotinib tsjin sellen omfoarme troch EML4-ALK. European Journal of Pharmacology . 2018 11 febrewaris (Epub foar print).